經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 張英

編者按：自2015年啟動(dòng)藥政改革以來，經(jīng)過十年的“國藥維新”，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已在重大藥物研發(fā)前沿領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，甚至在個(gè)別領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了領(lǐng)先。多個(gè)新老明星藥企的實(shí)驗(yàn)室紛紛發(fā)現(xiàn)了價(jià)值不菲的藥物分子。

這些珍貴的藥物分子，正不斷突破曾被歐美跨國公司壟斷的創(chuàng)新藥物市場(chǎng)，未來將支撐中國藥企在全球市場(chǎng)上創(chuàng)造出巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值。

作為見證者和記錄者，經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)將持續(xù)關(guān)注中國重磅藥物的誕生及其背后的中國明星藥企，從商業(yè)、科技、人文角度全方位觀察中國創(chuàng)新藥行業(yè)的演變。

本文為【中國分子】系列報(bào)道第二篇，記錄明濟(jì)生物在資本寒冬下，以一款臨床前自免藥物分子打破全球交易紀(jì)錄的故事。

一款臨床前藥物分子在資本寒冬中創(chuàng)下了新的“出海”紀(jì)錄。

6月13日，跨國藥企艾伯維（ABBV.US）宣布，已獲得明濟(jì)生物FG-M701在全球相關(guān)權(quán)益的獨(dú)家許可權(quán)。明濟(jì)生物將獲得超17.1億美元的潛在總交易額，其中首付款和近期里程碑付款1.5億美元。

1.5億美元是目前全球單個(gè)臨床前藥物分子拿到的最高首付款及近期里程碑付款，此前這類交易額大多在千萬美元級(jí)。更值得稱道之處在于，這款藥的研發(fā)周期僅一年且只花費(fèi)了2000萬元。這讓明濟(jì)生物這家并不知名的中國創(chuàng)新藥公司首次站在聚光燈前。

“柳暗花明，絕處逢生?！泵鳚?jì)生物創(chuàng)始人靳照宇在接受經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)專訪時(shí)這樣形容簽下合同時(shí)的心情。此前數(shù)月，明濟(jì)生物因賬面現(xiàn)金流緊張深陷困境。

交易達(dá)成當(dāng)天，靳照宇最關(guān)切的不是外界對(duì)FG-M701價(jià)值的贊賞，他 的 心 反 而 在 另 一 款 藥 物FG-M108上。那天，他給公司FG-M108相關(guān)團(tuán)隊(duì)發(fā)了一條消息：“馬上就有錢了，加油干！”

消化道腫瘤藥物FG-M108是明濟(jì)生物進(jìn)度最快的管線，也是一款潛在Best-in-class（同類最優(yōu)）藥物，正計(jì)劃在全國近70個(gè)臨床中心做三期試驗(yàn)，是最需用錢的時(shí)候。

在藥物研發(fā)進(jìn)程中，往往越到后期需要投入的成本越高，尤其是臨床三期的開發(fā)成本巨大，而臨床前開發(fā)成本較小。

“FG-M701從啟動(dòng)研發(fā)開始，就是為FG-M108‘輸血’準(zhǔn)備的?！苯沼钫f，在開發(fā)FG-M701前，明濟(jì)生物所有產(chǎn)品針對(duì)的都是中國高發(fā)腫瘤，例如胃癌、胰腺癌、淋巴瘤等，從未在自身免疫疾病上有過布局。

FG-M701是一款治療炎癥性腸病的分子，炎癥性腸病是歐美國家常見的自身免疫疾病類型。選擇自身免疫疾病進(jìn)行研發(fā)，是靳照宇在融資困境下找尋到的一條新路。

在一二級(jí)市場(chǎng)融資通道不暢的背景下，自2023年下半年開始，中國創(chuàng)新藥企業(yè)賣出藥物權(quán)益（BD）的首付款總額已經(jīng)超過了IPO募資總額，BD成為中國創(chuàng)新藥企主要的資金渠道。

被“藥王”網(wǎng)購

買下明濟(jì)生物FG-M701的艾伯維被稱為“自免一哥”。自身免疫疾病是指免疫系統(tǒng)把體內(nèi)正常細(xì)胞或組織誤認(rèn)為外來異物，產(chǎn)生抗體或免疫細(xì)胞與之對(duì)抗，引起局部炎癥反應(yīng)，甚至誘導(dǎo)組織和器官發(fā)生病變。

在全球，自身免疫疾病是僅次于腫瘤的藥物市場(chǎng)。由艾伯維開發(fā)的修美樂，可用于多個(gè)自免病種，曾在2012年至2021年蟬聯(lián)全球“藥王”寶座，10年間累計(jì)銷售額超2000億美元。2022年后，隨著仿制藥上市，修美樂銷售額大幅下滑，艾伯維需要尋找新增長(zhǎng)點(diǎn)。

FG-M701針對(duì)的炎癥性腸病（潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病），癥狀表現(xiàn)為腹瀉、腹痛，是一種慢性的終身疾病，患者經(jīng)治療后復(fù)發(fā)率極高。美國有超200萬患者，是受此病影響最大的國家之一。

買下FG-M701當(dāng)天，艾伯維高級(jí)副總裁、全球發(fā)現(xiàn)研究負(fù)責(zé)人Jonathon Sedgwick表示，炎癥性腸病的患病率持續(xù)上升，但許多患者對(duì)當(dāng)前療法沒有應(yīng)答，艾伯維希望通過變革性的療法幫助更多患者實(shí)現(xiàn)緩解。

Jonathon Sedgwick是一位免疫學(xué)家，于2021年加入艾伯維。他曾在IL-23靶點(diǎn)研究上做出開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，這一靶點(diǎn)此后成為自身免疫疾病療法的明星靶點(diǎn)，艾伯維、強(qiáng)生等都圍繞該靶點(diǎn)開發(fā)出了新藥。

在靳照宇看來，艾伯維在自身免疫性疾病機(jī)理上的認(rèn)知專業(yè)度對(duì)達(dá)成交易至關(guān)重要，“在生物醫(yī)藥行業(yè)，即使有好團(tuán)隊(duì)、好產(chǎn)品，也需要有好的伯樂。尤其是一匹已經(jīng)餓得瘦骨嶙峋的千里馬，更需要伯樂”。

在與艾伯維BD團(tuán)隊(duì)接洽過程中，靳照宇發(fā)現(xiàn)，艾伯維對(duì)FG-M701所針對(duì)靶點(diǎn)（TL1A）的各種特點(diǎn)和前景，以及市面上現(xiàn)有產(chǎn)品的缺陷都非常了解，這使得艾伯維能夠快速識(shí)別FG-M701的價(jià)值。

艾伯維快速識(shí)別產(chǎn)品價(jià)值的能力使得整個(gè)交易十分高效。在認(rèn)可FG-M701相關(guān)數(shù)據(jù)后，艾伯維與明濟(jì)生物最終的交易敲定是通過遠(yuǎn)程視頻完成的。

交易達(dá)成后，艾伯維對(duì)外介紹，相較第一代TL1A抗體，F(xiàn)G-M701經(jīng)過獨(dú)特的工程化改造，具有潛在的成為同類最佳的功能特性，旨在為炎癥性腸病治療提供更佳的療效并減少用藥頻率。

6月27日，艾伯維相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)表示，與明濟(jì)生物的交易是由公司內(nèi)部4個(gè)團(tuán)隊(duì)合作推進(jìn)的。免疫疾病是艾伯維非常重要的業(yè)務(wù)領(lǐng)域，艾伯維愿意接受新機(jī)制、新治療方式等產(chǎn)生的固有風(fēng)險(xiǎn)，并設(shè)法量化和減輕這些風(fēng)險(xiǎn)，將那些未被驗(yàn)證但備受關(guān)注的概念轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。

今年5月，艾伯維搜索與評(píng)估團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Niels Emmerich曾在媒體采訪中提到，在艾伯維進(jìn)行的交易中，約3/4是臨床前項(xiàng)目。

除了明濟(jì)生物這款臨床前藥物分子外，今年2月，艾伯維還以首付款0.48億美元、潛在交易總額超7.13億美元買下了一家法國企業(yè)的一款臨床前新型抗體。

在FG-M701的交易對(duì)象上，靳照宇沒有考慮過國內(nèi)大型藥企。他認(rèn)為，如果用FG-M701在國內(nèi)資本市場(chǎng)融資，融到錢的可能性很低。一方面國內(nèi)企業(yè)資金實(shí)力相對(duì)有限，難以給出理想的價(jià)格。另一方面，在對(duì)炎癥性疾病及相關(guān)創(chuàng)新產(chǎn)品的理解上，跨國企業(yè)有更多積累和優(yōu)勢(shì)。

明濟(jì)生物也曾接洽過其他跨國藥企，最后選擇艾伯維的原因，除了交易額度外，靳照宇還看重艾伯維在炎癥性腸病領(lǐng)域已積累的臨床開發(fā)和商業(yè)化能力，這種能力可最大程度保障FG-M701的迅速推進(jìn)，幫助更多患者實(shí)現(xiàn)緩解，同時(shí)這種能力使明濟(jì)生物更有可能分享到未來產(chǎn)品上市后的銷售分成。

600倍收益豪賭

其實(shí)，早在啟動(dòng)FG-M701研發(fā)之時(shí)，艾伯維就已經(jīng)是靳照宇錨定的理想合作對(duì)象之一。

2023年年中，TL1A作為在炎癥性腸病中已獲得臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，國際上圍繞其出現(xiàn)了幾筆重磅交易，默沙東、賽諾菲、羅氏等跨國藥企爭(zhēng)相布局。其中默沙東以 108億美元收購Prometheus Biosciences，這家公司的核心管線是治療炎癥性腸病的TL1A抗體。

TL1A的火熱被靳照宇看在眼里，他與內(nèi)部團(tuán)隊(duì)商量后決定，暫緩此前所有的研發(fā)管線，“勒緊褲腰帶”全力投入TL1A抗體的研發(fā)中。

這個(gè)決定很冒險(xiǎn)，在此之前，明濟(jì)生物從未涉足過自身免疫疾病領(lǐng)域，更緊要的是，公司賬面資金緊張，如果投入打了水漂可能加劇資金鏈風(fēng)險(xiǎn)。但這個(gè)決定也經(jīng)過了理性考量，靳照宇提供了三條理由：

一、走在前列的TL1A抗體產(chǎn)品，在生物活性、免疫原性、半衰期方面尚不完美，后來者有Me-better（比首創(chuàng)藥更優(yōu)）的機(jī)會(huì)，同時(shí)如果新一代產(chǎn)品只比初代產(chǎn)品晚兩年上市，對(duì)市場(chǎng)有很大吸引力；二、明濟(jì)生物CSO兼總經(jīng)理李蕓曾從事過多年的自身免疫疾病研究，再加上靳照宇自身的藥理學(xué)專業(yè)背景和團(tuán)隊(duì)的抗體開發(fā)技術(shù)積累，有可能彌補(bǔ)初代TL1A抗體產(chǎn)品的缺陷；三、多家跨國企業(yè)接連重金布局TL1A靶點(diǎn)，但傳統(tǒng)玩家艾伯維和強(qiáng)生尚未入局，存在跟進(jìn)布局的可能，即市場(chǎng)上存在理想的買方。

在這些條件的基礎(chǔ)上，靳照宇設(shè)置了一個(gè)較低的成本預(yù)算。最終在全公司的背水一戰(zhàn)下，F(xiàn)G-M701從立項(xiàng)到開始毒理實(shí)驗(yàn)只花了不到一年時(shí)間，打破了明濟(jì)生物的研發(fā)紀(jì)錄，總投入成本未超過2000萬元。

這種效率不是明濟(jì)生物生來具備的。在新冠肺炎疫情期間，明濟(jì)生物曾研發(fā)過新冠抗體，盡管因疫情政策變化暫停了開發(fā)，但新冠項(xiàng)目使明濟(jì)生物的蛋白藥物篩選優(yōu)化平臺(tái)得到了磨礪，為FG-M701的研發(fā)打下了基礎(chǔ)。

靳照宇原打算把FG-M701推到臨床一期后再賣出，因?yàn)樵贐D交易中，臨床數(shù)據(jù)十分值錢，但由于公司現(xiàn)金流太緊張，只能盡快賣出。他認(rèn)為，如果FG-M701能推到臨床一期，交易金額會(huì)翻數(shù)倍。

FG-M701交易達(dá)成后，一位投資人開玩笑說，只需要2000萬人民幣的成本就能在一年不到的時(shí)間拿到1.5億美元的回報(bào)，不如今后只做臨床前研究，何必再辛苦那么多年做臨床開發(fā)？

靳照宇回答：“既有已驗(yàn)證的靶點(diǎn)，自身技術(shù)又能做到潛在Best-in-class，同時(shí)還有跨國企業(yè)的青睞，這種機(jī)會(huì)是可遇不可求的?！?/P>

在他看來，明濟(jì)生物未來還是應(yīng)該踏踏實(shí)實(shí)推出好藥上市銷售，關(guān)注長(zhǎng)期持續(xù)的高質(zhì)量回報(bào)。當(dāng)前創(chuàng)新藥行業(yè)的BD交易與改革開放初期的“來料加工”相似，大頭利潤還是在跨國企業(yè)手中。

“幸運(yùn)兒”背后窘境

與艾伯維達(dá)成合作后，不少中國創(chuàng)新藥企業(yè)老板給靳照宇發(fā)信祝賀。他們中的很多人正處于艱難時(shí)刻。

醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域一級(jí)市場(chǎng)融資額已從2021年的877億元跌至2023年的320億元。

作為一級(jí)市場(chǎng)的退出渠道，二級(jí)市場(chǎng)也同步萎縮。為創(chuàng)新藥企量身定做的18A（港交所制的《生物科技公司》上市規(guī)則，允許企業(yè)在實(shí)現(xiàn)收入和盈利前上市），2023年成功上市的企業(yè)數(shù)量減至7家，且多家企業(yè)上市后破發(fā)。

2023年，明濟(jì)生物的賬面資金開始變得緊張。為了控制支出，靳照宇自己開始不從公司領(lǐng)工資、不走財(cái)務(wù)報(bào)銷。公司團(tuán)建、年會(huì)等活動(dòng)也暫停了。

與行業(yè)內(nèi)大多數(shù)企業(yè)一樣，靳照宇也找了許多家投資機(jī)構(gòu)融資，大部分機(jī)構(gòu)提出的投資條件是，維持上一輪或大幅低于上一輪的估值。

靳照宇認(rèn)為，對(duì)于一些被資本泡沫吹出的估值虛高的公司，這樣的條件可以理解，但對(duì)于經(jīng)過幾年努力完成了重要里程碑的公司，這樣的估值條件忽視了公司真正的內(nèi)在價(jià)值。

明濟(jì)生物的A輪融資是在2018年完成的，由禮來亞洲基金獨(dú)家投資了1億元人民幣。2021年的B輪融資由中金資本旗下中金啟德基金領(lǐng)投，禮來亞洲基金、國藥資本、德屹資本及和玉資本等機(jī)構(gòu)跟投，融了3億元人民幣。

B輪融資后，明濟(jì)生物將消化道腫瘤管線FG-M108推進(jìn)到臨床三期階段，研發(fā)進(jìn)度處于國內(nèi)同靶點(diǎn)前三，今年在ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)）發(fā)布的一/二期數(shù)據(jù)顯示，這款藥物具有成為Best-in-class的可能。另外，明濟(jì)生物還有一款PD-L1/CD40雙抗產(chǎn)品進(jìn)入臨床一期、兩款臨床前First-in-class（首創(chuàng)新藥）的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）產(chǎn)品。有了這些成果，靳照宇認(rèn)為，公司估值還與2021年持平是不合理的。

而在投資機(jī)構(gòu)看來，明濟(jì)生物核心管線FG-M108針對(duì)的胃癌屬于國內(nèi)大瘤種，海外患病人群規(guī)模并不大，在國內(nèi)市場(chǎng)醫(yī)保談判、集采背景下，想象空間有限。并且，F(xiàn)G-M108針對(duì)的靶點(diǎn)Claudin?18.2屬于明星靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)激烈，投資機(jī)構(gòu)擔(dān)心該靶點(diǎn)未來出現(xiàn)與PD-1類似的“內(nèi)卷”，國內(nèi)很多機(jī)構(gòu)曾在PD-1“內(nèi)卷”中吃過虧。

靳照宇試圖說服投資機(jī)構(gòu)：Claudin18.2與 PD-1不同，Claudin18.2的成藥性更難，不同技術(shù)平臺(tái)做出的產(chǎn)品在藥效和安全性上有本質(zhì)區(qū)別，而FG-M108一/二期數(shù)據(jù)足夠驚艷（潛在Best-in-class）；盡管領(lǐng)跑者日本藥企安斯泰來的產(chǎn)品即將上市，但由于成本高昂（該管線是花12.8億歐元收購而來），國內(nèi)大部分患者可能難以承受它定出的藥價(jià)，而明濟(jì)生物未來的定價(jià)可以做到讓絕大多數(shù)患者用得起。

這些價(jià)值點(diǎn)曾在2021年廣受投資機(jī)構(gòu)青睞，但到了2023年，已經(jīng)沒有機(jī)構(gòu)再為他的這些判斷買單，他嘗試尋求銀行貸款的支持。靳照宇發(fā)現(xiàn)，對(duì)生物醫(yī)藥初創(chuàng)企業(yè)，大部分銀行拒絕貸款，即便部分銀行（如興業(yè)銀行和寧波銀行）對(duì)科技型生物醫(yī)藥企業(yè)設(shè)有專項(xiàng)貸款，金額基本在千萬元級(jí)別。

在所有融資渠道不暢通的情況下，BD是靳照宇能想到的最好的救急渠道。

與很多成功BD的同行相比，靳照宇認(rèn)為，明濟(jì)生物是幸運(yùn)的，因?yàn)殚L(zhǎng)期投入的核心管線FG-M108沒有被賣出，但這并不容易復(fù)制，需要天時(shí)地利人和，“實(shí)力我們是有的，但也有運(yùn)氣的成分，正好我們的技術(shù)平臺(tái)那個(gè)點(diǎn)成熟了，可以針對(duì)初代產(chǎn)品的缺陷進(jìn)行改進(jìn)。有些同行其實(shí)也很好，但可能只是沒踩到點(diǎn)，沒有投資人雪中送炭，在機(jī)會(huì)到來前因?yàn)楝F(xiàn)金流枯竭提前倒閉了等等”。

與艾伯維的交易達(dá)成后，不少投資機(jī)構(gòu)開始主動(dòng)聯(lián)系靳照宇，不過他現(xiàn)在對(duì)于融資變得很慎重。按照每年花1億至2億元的速度，10億元人民幣的首付款已足夠支撐明濟(jì)生物好多年。