經(jīng)濟觀察報 記者 張英

編者按：自2015年啟動藥政改革以來，經(jīng)過十年的“國藥維新”，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已在重大藥物研發(fā)前沿領(lǐng)域取得了長足進步，甚至在個別領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了領(lǐng)先。多個新老明星藥企的實驗室紛紛發(fā)現(xiàn)了價值不菲的藥物分子。

這些珍貴的藥物分子，正不斷突破曾被歐美跨國公司壟斷的創(chuàng)新藥物市場，未來將支撐中國藥企在全球市場上創(chuàng)造出巨大的經(jīng)濟和社會價值。

作為見證者和記錄者，經(jīng)濟觀察報將持續(xù)關(guān)注中國重磅藥物的誕生及其背后的中國明星藥企，從商業(yè)、科技、人文角度全方位觀察中國創(chuàng)新藥行業(yè)的演變。

本文為【中國分子】系列報道第二篇，記錄明濟生物在資本寒冬下，以一款臨床前自免藥物分子打破全球交易紀錄的故事。

一款臨床前藥物分子在資本寒冬中創(chuàng)下了新的“出?！奔o錄。

6月13日，跨國藥企艾伯維（ABBV.US）宣布，已獲得明濟生物FG-M701在全球相關(guān)權(quán)益的獨家許可權(quán)。明濟生物將獲得超17.1億美元的潛在總交易額，其中首付款和近期里程碑付款1.5億美元。

1.5億美元是目前全球單個臨床前藥物分子拿到的最高首付款及近期里程碑付款，此前這類交易額大多在千萬美元級。更值得稱道之處在于，這款藥的研發(fā)周期僅一年且只花費了2000萬元。這讓明濟生物這家并不知名的中國創(chuàng)新藥公司首次站在聚光燈前。

“柳暗花明，絕處逢生?！泵鳚飫?chuàng)始人靳照宇在接受經(jīng)濟觀察報專訪時這樣形容簽下合同時的心情。此前數(shù)月，明濟生物因賬面現(xiàn)金流緊張深陷困境。

交易達成當(dāng)天，靳照宇最關(guān)切的不是外界對FG-M701價值的贊賞，他 的 心 反 而 在 另 一 款 藥 物FG-M108上。那天，他給公司FG-M108相關(guān)團隊發(fā)了一條消息：“馬上就有錢了，加油干！”

消化道腫瘤藥物FG-M108是明濟生物進度最快的管線，也是一款潛在Best-in-class（同類最優(yōu)）藥物，正計劃在全國近70個臨床中心做三期試驗，是最需用錢的時候。

在藥物研發(fā)進程中，往往越到后期需要投入的成本越高，尤其是臨床三期的開發(fā)成本巨大，而臨床前開發(fā)成本較小。

“FG-M701從啟動研發(fā)開始，就是為FG-M108‘輸血’準備的?！苯沼钫f，在開發(fā)FG-M701前，明濟生物所有產(chǎn)品針對的都是中國高發(fā)腫瘤，例如胃癌、胰腺癌、淋巴瘤等，從未在自身免疫疾病上有過布局。

FG-M701是一款治療炎癥性腸病的分子，炎癥性腸病是歐美國家常見的自身免疫疾病類型。選擇自身免疫疾病進行研發(fā)，是靳照宇在融資困境下找尋到的一條新路。

在一二級市場融資通道不暢的背景下，自2023年下半年開始，中國創(chuàng)新藥企業(yè)賣出藥物權(quán)益（BD）的首付款總額已經(jīng)超過了IPO募資總額，BD成為中國創(chuàng)新藥企主要的資金渠道。

被“藥王”網(wǎng)購

買下明濟生物FG-M701的艾伯維被稱為“自免一哥”。自身免疫疾病是指免疫系統(tǒng)把體內(nèi)正常細胞或組織誤認為外來異物，產(chǎn)生抗體或免疫細胞與之對抗，引起局部炎癥反應(yīng)，甚至誘導(dǎo)組織和器官發(fā)生病變。

在全球，自身免疫疾病是僅次于腫瘤的藥物市場。由艾伯維開發(fā)的修美樂，可用于多個自免病種，曾在2012年至2021年蟬聯(lián)全球“藥王”寶座，10年間累計銷售額超2000億美元。2022年后，隨著仿制藥上市，修美樂銷售額大幅下滑，艾伯維需要尋找新增長點。

FG-M701針對的炎癥性腸?。冃越Y(jié)腸炎、克羅恩?。?，癥狀表現(xiàn)為腹瀉、腹痛，是一種慢性的終身疾病，患者經(jīng)治療后復(fù)發(fā)率極高。美國有超200萬患者，是受此病影響最大的國家之一。

買下FG-M701當(dāng)天，艾伯維高級副總裁、全球發(fā)現(xiàn)研究負責(zé)人Jonathon Sedgwick表示，炎癥性腸病的患病率持續(xù)上升，但許多患者對當(dāng)前療法沒有應(yīng)答，艾伯維希望通過變革性的療法幫助更多患者實現(xiàn)緩解。

Jonathon Sedgwick是一位免疫學(xué)家，于2021年加入艾伯維。他曾在IL-23靶點研究上做出開創(chuàng)性貢獻，這一靶點此后成為自身免疫疾病療法的明星靶點，艾伯維、強生等都圍繞該靶點開發(fā)出了新藥。

在靳照宇看來，艾伯維在自身免疫性疾病機理上的認知專業(yè)度對達成交易至關(guān)重要，“在生物醫(yī)藥行業(yè)，即使有好團隊、好產(chǎn)品，也需要有好的伯樂。尤其是一匹已經(jīng)餓得瘦骨嶙峋的千里馬，更需要伯樂”。

在與艾伯維BD團隊接洽過程中，靳照宇發(fā)現(xiàn)，艾伯維對FG-M701所針對靶點（TL1A）的各種特點和前景，以及市面上現(xiàn)有產(chǎn)品的缺陷都非常了解，這使得艾伯維能夠快速識別FG-M701的價值。

艾伯維快速識別產(chǎn)品價值的能力使得整個交易十分高效。在認可FG-M701相關(guān)數(shù)據(jù)后，艾伯維與明濟生物最終的交易敲定是通過遠程視頻完成的。

交易達成后，艾伯維對外介紹，相較第一代TL1A抗體，F(xiàn)G-M701經(jīng)過獨特的工程化改造，具有潛在的成為同類最佳的功能特性，旨在為炎癥性腸病治療提供更佳的療效并減少用藥頻率。

6月27日，艾伯維相關(guān)負責(zé)人對經(jīng)濟觀察報表示，與明濟生物的交易是由公司內(nèi)部4個團隊合作推進的。免疫疾病是艾伯維非常重要的業(yè)務(wù)領(lǐng)域，艾伯維愿意接受新機制、新治療方式等產(chǎn)生的固有風(fēng)險，并設(shè)法量化和減輕這些風(fēng)險，將那些未被驗證但備受關(guān)注的概念轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。

今年5月，艾伯維搜索與評估團隊負責(zé)人Niels Emmerich曾在媒體采訪中提到，在艾伯維進行的交易中，約3/4是臨床前項目。

除了明濟生物這款臨床前藥物分子外，今年2月，艾伯維還以首付款0.48億美元、潛在交易總額超7.13億美元買下了一家法國企業(yè)的一款臨床前新型抗體。

在FG-M701的交易對象上，靳照宇沒有考慮過國內(nèi)大型藥企。他認為，如果用FG-M701在國內(nèi)資本市場融資，融到錢的可能性很低。一方面國內(nèi)企業(yè)資金實力相對有限，難以給出理想的價格。另一方面，在對炎癥性疾病及相關(guān)創(chuàng)新產(chǎn)品的理解上，跨國企業(yè)有更多積累和優(yōu)勢。

明濟生物也曾接洽過其他跨國藥企，最后選擇艾伯維的原因，除了交易額度外，靳照宇還看重艾伯維在炎癥性腸病領(lǐng)域已積累的臨床開發(fā)和商業(yè)化能力，這種能力可最大程度保障FG-M701的迅速推進，幫助更多患者實現(xiàn)緩解，同時這種能力使明濟生物更有可能分享到未來產(chǎn)品上市后的銷售分成。

600倍收益豪賭

其實，早在啟動FG-M701研發(fā)之時，艾伯維就已經(jīng)是靳照宇錨定的理想合作對象之一。

2023年年中，TL1A作為在炎癥性腸病中已獲得臨床驗證的靶點，國際上圍繞其出現(xiàn)了幾筆重磅交易，默沙東、賽諾菲、羅氏等跨國藥企爭相布局。其中默沙東以 108億美元收購Prometheus Biosciences，這家公司的核心管線是治療炎癥性腸病的TL1A抗體。

TL1A的火熱被靳照宇看在眼里，他與內(nèi)部團隊商量后決定，暫緩此前所有的研發(fā)管線，“勒緊褲腰帶”全力投入TL1A抗體的研發(fā)中。

這個決定很冒險，在此之前，明濟生物從未涉足過自身免疫疾病領(lǐng)域，更緊要的是，公司賬面資金緊張，如果投入打了水漂可能加劇資金鏈風(fēng)險。但這個決定也經(jīng)過了理性考量，靳照宇提供了三條理由：

一、走在前列的TL1A抗體產(chǎn)品，在生物活性、免疫原性、半衰期方面尚不完美，后來者有Me-better（比首創(chuàng)藥更優(yōu)）的機會，同時如果新一代產(chǎn)品只比初代產(chǎn)品晚兩年上市，對市場有很大吸引力；二、明濟生物CSO兼總經(jīng)理李蕓曾從事過多年的自身免疫疾病研究，再加上靳照宇自身的藥理學(xué)專業(yè)背景和團隊的抗體開發(fā)技術(shù)積累，有可能彌補初代TL1A抗體產(chǎn)品的缺陷；三、多家跨國企業(yè)接連重金布局TL1A靶點，但傳統(tǒng)玩家艾伯維和強生尚未入局，存在跟進布局的可能，即市場上存在理想的買方。

在這些條件的基礎(chǔ)上，靳照宇設(shè)置了一個較低的成本預(yù)算。最終在全公司的背水一戰(zhàn)下，F(xiàn)G-M701從立項到開始毒理實驗只花了不到一年時間，打破了明濟生物的研發(fā)紀錄，總投入成本未超過2000萬元。

這種效率不是明濟生物生來具備的。在新冠肺炎疫情期間，明濟生物曾研發(fā)過新冠抗體，盡管因疫情政策變化暫停了開發(fā)，但新冠項目使明濟生物的蛋白藥物篩選優(yōu)化平臺得到了磨礪，為FG-M701的研發(fā)打下了基礎(chǔ)。

靳照宇原打算把FG-M701推到臨床一期后再賣出，因為在BD交易中，臨床數(shù)據(jù)十分值錢，但由于公司現(xiàn)金流太緊張，只能盡快賣出。他認為，如果FG-M701能推到臨床一期，交易金額會翻數(shù)倍。

FG-M701交易達成后，一位投資人開玩笑說，只需要2000萬人民幣的成本就能在一年不到的時間拿到1.5億美元的回報，不如今后只做臨床前研究，何必再辛苦那么多年做臨床開發(fā)？

靳照宇回答：“既有已驗證的靶點，自身技術(shù)又能做到潛在Best-in-class，同時還有跨國企業(yè)的青睞，這種機會是可遇不可求的。”

在他看來，明濟生物未來還是應(yīng)該踏踏實實推出好藥上市銷售，關(guān)注長期持續(xù)的高質(zhì)量回報。當(dāng)前創(chuàng)新藥行業(yè)的BD交易與改革開放初期的“來料加工”相似，大頭利潤還是在跨國企業(yè)手中。

“幸運兒”背后窘境

與艾伯維達成合作后，不少中國創(chuàng)新藥企業(yè)老板給靳照宇發(fā)信祝賀。他們中的很多人正處于艱難時刻。

醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域一級市場融資額已從2021年的877億元跌至2023年的320億元。

作為一級市場的退出渠道，二級市場也同步萎縮。為創(chuàng)新藥企量身定做的18A（港交所制的《生物科技公司》上市規(guī)則，允許企業(yè)在實現(xiàn)收入和盈利前上市），2023年成功上市的企業(yè)數(shù)量減至7家，且多家企業(yè)上市后破發(fā)。

2023年，明濟生物的賬面資金開始變得緊張。為了控制支出，靳照宇自己開始不從公司領(lǐng)工資、不走財務(wù)報銷。公司團建、年會等活動也暫停了。

與行業(yè)內(nèi)大多數(shù)企業(yè)一樣，靳照宇也找了許多家投資機構(gòu)融資，大部分機構(gòu)提出的投資條件是，維持上一輪或大幅低于上一輪的估值。

靳照宇認為，對于一些被資本泡沫吹出的估值虛高的公司，這樣的條件可以理解，但對于經(jīng)過幾年努力完成了重要里程碑的公司，這樣的估值條件忽視了公司真正的內(nèi)在價值。

明濟生物的A輪融資是在2018年完成的，由禮來亞洲基金獨家投資了1億元人民幣。2021年的B輪融資由中金資本旗下中金啟德基金領(lǐng)投，禮來亞洲基金、國藥資本、德屹資本及和玉資本等機構(gòu)跟投，融了3億元人民幣。

B輪融資后，明濟生物將消化道腫瘤管線FG-M108推進到臨床三期階段，研發(fā)進度處于國內(nèi)同靶點前三，今年在ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）發(fā)布的一/二期數(shù)據(jù)顯示，這款藥物具有成為Best-in-class的可能。另外，明濟生物還有一款PD-L1/CD40雙抗產(chǎn)品進入臨床一期、兩款臨床前First-in-class（首創(chuàng)新藥）的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）產(chǎn)品。有了這些成果，靳照宇認為，公司估值還與2021年持平是不合理的。

而在投資機構(gòu)看來，明濟生物核心管線FG-M108針對的胃癌屬于國內(nèi)大瘤種，海外患病人群規(guī)模并不大，在國內(nèi)市場醫(yī)保談判、集采背景下，想象空間有限。并且，F(xiàn)G-M108針對的靶點Claudin?18.2屬于明星靶點，競爭激烈，投資機構(gòu)擔(dān)心該靶點未來出現(xiàn)與PD-1類似的“內(nèi)卷”，國內(nèi)很多機構(gòu)曾在PD-1“內(nèi)卷”中吃過虧。

靳照宇試圖說服投資機構(gòu)：Claudin18.2與 PD-1不同，Claudin18.2的成藥性更難，不同技術(shù)平臺做出的產(chǎn)品在藥效和安全性上有本質(zhì)區(qū)別，而FG-M108一/二期數(shù)據(jù)足夠驚艷（潛在Best-in-class）；盡管領(lǐng)跑者日本藥企安斯泰來的產(chǎn)品即將上市，但由于成本高昂（該管線是花12.8億歐元收購而來），國內(nèi)大部分患者可能難以承受它定出的藥價，而明濟生物未來的定價可以做到讓絕大多數(shù)患者用得起。

這些價值點曾在2021年廣受投資機構(gòu)青睞，但到了2023年，已經(jīng)沒有機構(gòu)再為他的這些判斷買單，他嘗試尋求銀行貸款的支持。靳照宇發(fā)現(xiàn)，對生物醫(yī)藥初創(chuàng)企業(yè)，大部分銀行拒絕貸款，即便部分銀行（如興業(yè)銀行和寧波銀行）對科技型生物醫(yī)藥企業(yè)設(shè)有專項貸款，金額基本在千萬元級別。

在所有融資渠道不暢通的情況下，BD是靳照宇能想到的最好的救急渠道。

與很多成功BD的同行相比，靳照宇認為，明濟生物是幸運的，因為長期投入的核心管線FG-M108沒有被賣出，但這并不容易復(fù)制，需要天時地利人和，“實力我們是有的，但也有運氣的成分，正好我們的技術(shù)平臺那個點成熟了，可以針對初代產(chǎn)品的缺陷進行改進。有些同行其實也很好，但可能只是沒踩到點，沒有投資人雪中送炭，在機會到來前因為現(xiàn)金流枯竭提前倒閉了等等”。

與艾伯維的交易達成后，不少投資機構(gòu)開始主動聯(lián)系靳照宇，不過他現(xiàn)在對于融資變得很慎重。按照每年花1億至2億元的速度，10億元人民幣的首付款已足夠支撐明濟生物好多年。

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張英經(jīng)濟觀察報部門主任

大健康新聞部主任
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