2024年，4月10日，根據(jù)Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥，以下簡稱Vertex）發(fā)布公告，Vertex 和Alpine Immune Sciences（以下簡稱Alpine）已簽署收購協(xié)議，將以約49億美元（折合人民幣354億）收購生物技術(shù)公司Alpine，以獲得后者治療腎臟自身免疫性疾病的藥物。這筆交易對Alpine的估值為每股65美元。

緊接著2024年5月22日，渤?。˙iogen）與免疫療法公司Human Immunology Biosciences（以下簡稱HI-Bio）宣布，兩家公司已達(dá)成收購協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，Biogen將向HI-Bio支付11.5億美元預(yù)付款（約83億人民幣），以及6.5億美元里程碑付款，潛在交易總價(jià)值高達(dá)18億美元（約合130億人民幣）。預(yù)計(jì)該交易將于2024年第三季度完成。

不過一個(gè)多月時(shí)間內(nèi)，2024年自免領(lǐng)域第一大和第二大收購案就已高度亮相，不禁令業(yè)內(nèi)期待下半年自免市場的表現(xiàn)。

自身免疫疾病是由于機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，從而引發(fā)自身組織損害所導(dǎo)致的疾病。全球自免疾病患病人群總數(shù)預(yù)計(jì)5億以上，我國主要自免疾病患者近4000萬人。根據(jù)對于常見的自免疾病的統(tǒng)計(jì)，全球自免疾病的患病率約5%—8%，是繼癌癥和心血管疾病外第三大慢性病。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，特異性皮炎（約2%—5%）、銀屑病（約2%—3%）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（約0.5%—1%）等疾病發(fā)病率較高。

根據(jù)沙利文數(shù)據(jù)預(yù)測，到2030年，全球自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模有望達(dá)到1760億美元，2022～2030年復(fù)合年增長率為3.6%，其中中國市場規(guī)模2030年有望達(dá)到近250億美元，較2020年實(shí)現(xiàn)十倍增長，是全球自免藥物的重要增量來源。

這或許可以解釋，一家專注于腫瘤的初創(chuàng)企業(yè)，毅然決然轉(zhuǎn)換賽道，一腳踏進(jìn)自免領(lǐng)域。

2019年，一家名為AbGenomics Holding Inc.（下稱AbGenomics）的企業(yè)正式正式宣布更名為AltruBio Inc.（下稱AltruBio）。AbGenomics原為位于美國舊金山的腫瘤抗體藥開發(fā)商，不僅聘請國際公認(rèn)的生技業(yè)資深領(lǐng)導(dǎo)專家擔(dān)任新董事會成員，也和前羅氏技術(shù)營運(yùn)總裁楊育民董事長搭配。而此次改名為AltruBio后，2020年，企業(yè)邀請了曾擔(dān)任拜耳制藥全球生技總裁要職的副總裁Judy Chou（周慧泉，下稱周博士）博士為AltruBio掌舵，擔(dān)任總裁兼首席執(zhí)行官，積極推動(dòng)公司轉(zhuǎn)型，可謂換名又換帥。

Judy Chou

AltruBio前身AbGenomics已有的兩種抗體靶向療法正在針對六個(gè)疾病領(lǐng)域進(jìn)行研發(fā)。其中，Neihulizumab是一種免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑抗體，旨在通過靶向PSGL-1調(diào)節(jié)T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，正在進(jìn)行兩項(xiàng)針對銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎的2期臨床試驗(yàn)。該分子之前還獲得FDA快速通道資格，用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病。Neihulizumab在2020年以疫情為由終止了一項(xiàng)潰瘍性結(jié)腸炎試驗(yàn)，但在重啟時(shí)正在進(jìn)行一項(xiàng)急性移植物抗宿主病研究（公司網(wǎng)站顯示將仍會進(jìn)行UC的研究）。

換名換帥之后，AltruBio在周博士的帶領(lǐng)下毅然決然進(jìn)行重組，同時(shí)做了重大的決策變更，退出腫瘤學(xué)和優(yōu)先考慮免疫學(xué)，包括終止靶向胃癌的ADC候選藥物AbGn-107的開發(fā)。而周博士在談到Neihulizumab時(shí)表示：“我們將腫瘤產(chǎn)品放在一邊，以便能夠100%專注于我們擁有的這一同類首創(chuàng)的新型分子?！?/span>

周博士曾是大型制藥公司的MVP，曾在耶魯大學(xué)獲得博士學(xué)位，在德國馬克斯普朗克研究所接受博士后培訓(xùn)，并曾擔(dān)任哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員，專注于細(xì)胞生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)。

在正式進(jìn)入市場后，周博士在藥物開發(fā)和生物制造領(lǐng)域積累了20多年的經(jīng)驗(yàn)。在加入 AltruBio之前，她曾領(lǐng)導(dǎo)拜耳的全球生物技術(shù)組織。在拜耳，她負(fù)責(zé)該公司價(jià)值超過30億美元的產(chǎn)品組合的開發(fā)、制造和分銷。她還管理著3000多名員工，并領(lǐng)導(dǎo)生物制劑管線的開發(fā)和上市活動(dòng)。此外，她還擔(dān)任拜耳位于加利福尼亞州伯克利的工廠的現(xiàn)場負(fù)責(zé)人，據(jù)悉，該工廠正是拜耳在美國最大的制造基地。

此外，周博士還曾在輝瑞、艾伯維、Medivation、基因泰克和惠氏生物制藥公司擔(dān)任領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)。她曾多次獲獎(jiǎng)，并于2018年榮獲《舊金山商業(yè)時(shí)報(bào)》頒發(fā)的“最具影響力的商界女性”獎(jiǎng)項(xiàng)。她目前是加州大學(xué)伯克利分校工程學(xué)院的顧問，并通過她在硅谷女性工程協(xié)會的顧問委員會職位，致力于促進(jìn)行業(yè)的多元化和包容性。

據(jù)悉，就在2020 年1月，周博士接任AltruBio首席執(zhí)行官一職時(shí)，放棄了拜耳提供的條件，原因是她更看好新藥Neihulizumab的數(shù)據(jù)，此外，她在那時(shí)就預(yù)計(jì)公司在戰(zhàn)略層面將發(fā)生翻天覆地的變化，但隨后新冠疫情來襲，變革不得不擱置。直到2021年來臨。

在周博士的掌舵下，AltruBio全面“翻新”，開始由腫瘤方向轉(zhuǎn)向聚焦自身免疫疾病領(lǐng)域。

這樣的大膽決策為AltruBio帶來了回報(bào)。2021年4月，AltruBio宣布完成6300萬美元（約4億人民幣）A輪融資。該輪融資由aMoon牽頭，包括BVF Partners L.P.（BVF），CAM Capital在內(nèi)的新投資者以及其他新的和現(xiàn)有的投資者加入了該輪。周博士表示，A輪融資的資金將用于推出第二代皮下注射型Neihulizumab——即AbGn-168H，希望能夠增加器官移植適應(yīng)癥。該公司還將在下一階段重點(diǎn)研究慢性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）。

2024年5月21日，AltruBio宣布獲得最高2.25億美元的超額認(rèn)購B輪融資。本輪融資由BVF Partners LP領(lǐng)投，新投資者包括RA Capital Management、Cormorant Asset Management和Soleus Capital，現(xiàn)有投資者aMoon Fund和Blackstone Multi-Asset Investing也參與了本輪融資。融資資金將用于推進(jìn)公司首創(chuàng)的新型免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)劑ALTB-268在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）中的二期臨床試驗(yàn)。

讓AltruBio吸金的關(guān)鍵，除了從腫瘤到自免賽道的大膽轉(zhuǎn)向外，也和AltruBio繼承的主要管線Neihulizumab，也就是AbGn-168H有關(guān)。

在AltruBio剛完成A輪融資時(shí)，其專注的抗體靶向療法為靶向PSGL-1（P-Selectin Glycoprotein Ligand 1，中文全稱為P-選擇素糖蛋白配體1）/CD162的免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑抗體Neihulizumab（AbGn-168H現(xiàn)為ALTB-168），也是優(yōu)先考慮的候選免疫藥物。

AltruBio管線，圖片來自AltruBio官網(wǎng)

Neihulizumab是一種免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑抗體，旨在通過靶向PSGL-1調(diào)節(jié)T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)針對銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎的2期臨床試驗(yàn)。2024年3月，該分子還獲得FDA快速通道資格，用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病。Neihulizumab在2020年以疫情為由終止了一項(xiàng)潰瘍性結(jié)腸炎試驗(yàn)，但在重啟時(shí)正在進(jìn)行一項(xiàng)急性移植物抗宿主病研究（根據(jù)AltruBio官網(wǎng)，其表示將仍會進(jìn)行UC的研究）。

而今，AltruBio的重心稍有轉(zhuǎn)移，重點(diǎn)管線從Neihulizumab轉(zhuǎn)向 ALTB-268，這是因?yàn)楹笳咴谂R床中顯示出更為優(yōu)越的療效。

ALTB-268是在繼承ALTB-168獨(dú)特的作用機(jī)制下研發(fā)的一種四價(jià)PSGL-1激動(dòng)性抗體，也是第二代產(chǎn)品。前文提到，PSGL-1是一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，它的激活會下調(diào)T細(xì)胞的活性。而ALTB-268是一款能夠優(yōu)先下調(diào)長期激活T細(xì)胞的ICE，通過抑制T細(xì)胞效應(yīng)功能，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，從而從源頭上治療免疫疾病。此外，它不會下調(diào)初始T細(xì)胞和急性激活T細(xì)胞的活性，因此不會導(dǎo)致全身性的免疫抑制，1期臨床研究已證明其在健康志愿者中的安全性和耐受性，所有隊(duì)列中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

圖片源自AltruBio官網(wǎng)

目前，ALTB-268針對難治性UC患者的2a期探索性生物標(biāo)志物研究正在招募患者， AltruBio預(yù)計(jì)將在2025年上半年報(bào)告主要臨床緩解終點(diǎn)數(shù)據(jù)，并計(jì)劃在2026年下半年進(jìn)行2b階段試驗(yàn)。而與此同時(shí)，ALTB-268還在進(jìn)行銀屑病關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，并已經(jīng)獲得了有希望的2a期結(jié)果。

從Neihulizumab轉(zhuǎn)向 ALTB-268，這種結(jié)構(gòu)性的調(diào)整反映了AltruBio從腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)向?qū)Ｗ⒂诿庖邔W(xué)的策略性重新定位，以便充分利用其在PSGL-1途徑上調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的專業(yè)知識。

根據(jù)自免性疾病特點(diǎn)，正常情況下，免疫系統(tǒng)僅對外來或者危險(xiǎn)的物質(zhì)有反應(yīng)，而不會對自身組織的抗原出現(xiàn)反應(yīng)。然而，有時(shí)候會出現(xiàn)免疫功能異常，把自身的組織當(dāng)作外來的，而產(chǎn)生抗體（被稱為自身抗體）或免疫細(xì)胞攻擊自身的細(xì)胞或組織。這種反應(yīng)被稱為自身免疫反應(yīng)，能各種導(dǎo)致炎癥和組織損傷。

而自免性疾病領(lǐng)域的藥物開發(fā)思路即：抑制機(jī)體內(nèi)的免疫反應(yīng)和免疫細(xì)胞活性。

一般情況下，抗原呈遞細(xì)胞（APC）可利用MHC-II分子向T細(xì)胞展示捕獲到的抗原（包括外源性/內(nèi)源性抗原），且同時(shí)表達(dá)B7分子，利用B7分子與T細(xì)胞的CD28相互作用提供必要的共刺激信號。在這些因素共同作用下，T細(xì)胞被激活。隨后，進(jìn)入激活狀態(tài)T細(xì)胞，將伴隨產(chǎn)生細(xì)胞因子及受體。研究人員發(fā)現(xiàn)，在被激活的T細(xì)胞表面，PSGL-1表達(dá)顯著增強(qiáng)。

而PSGL-1是一種位于細(xì)胞表面的Ⅰ型跨膜糖蛋白，幾乎能在機(jī)體內(nèi)的所有白細(xì)胞（包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等）上表達(dá)。既往研究發(fā)現(xiàn)，PSGL-1參與白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位的遷移。

AltruBio飛速發(fā)展的幾年，恰逢自免疾病藥物乃至全球創(chuàng)新藥市場震蕩的時(shí)段。對于自免疾病領(lǐng)域，隨著關(guān)鍵市場的專利到期，修美樂（阿達(dá)木單抗）將正式交出蟬聯(lián)了11年的全球銷冠頭銜，一代“藥王”正式謝幕。

修美樂是艾伯維公司研發(fā)的抗TNF-α全人源單克隆抗體藥物，于2002年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由于在自免疾病治療方面展現(xiàn)出非凡的療效和安全性，修美樂上市后適應(yīng)癥不斷擴(kuò)張，逐漸成為銷量最高的自免藥物，并于2012年登上全球藥物銷售額榜首。此后，為了盡可能延長修美樂的生命周期，艾伯維通過一系列市場和專利策略，推動(dòng)該藥物連續(xù)十年成為全球“藥王”，上市以來累計(jì)銷售額超過2000億美元。

根據(jù)《自然評論藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)布的2023年全球創(chuàng)新藥銷量情況預(yù)測，繼修美樂之后，分別以IL-4/IL-13和IL-12/IL-23為靶點(diǎn)的自免生物制劑Dupixent和Stelara銷售額增長迅猛，預(yù)計(jì)將以超過106億美元的銷售額躋身Top10。

由于業(yè)內(nèi)已有“巨噬細(xì)胞重編程或?qū)⑹敲庖咧委熌退幍慕夥ā钡挠^點(diǎn)，作為其代表性的新星靶點(diǎn)PSGL-1自然被寄予厚望。

不過，PSGL-1能否在藥王謝幕后“百家爭鳴”的自免市場中爭得一席之地，還需等待臨床進(jìn)一步有說服力的結(jié)果。當(dāng)前AltruBio已走到臨床2期，而另一家國內(nèi)企業(yè)三生制藥的國內(nèi)首款PSGL-1靶向拮抗型抗體VTX-0811（SSGJ-617）也進(jìn)展到臨床1期。此前三生制藥與Verseau達(dá)成授權(quán)協(xié)議，合作助推VTX-0811獲得美國FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，用于治療實(shí)體瘤。