出品 | 虎嗅科技醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

編輯 | 苗正卿

頭圖 | 視覺中國

在艾滋病防治方面，吉利德已經(jīng)卷瘋了。

就在前不久（6月20日）吉利德公開宣布了一項關(guān)鍵三期試驗結(jié)果，每年給藥兩次的“注射用衣殼抑制劑”來那卡帕韋（Lenacapavir）在針對2134名順性女性中顯示出100%有效，0感染?。ɑ⑿嶙ⅲ鹤⑸溆靡職ひ种苿┘醋璧K病毒蛋白質(zhì)外殼組裝的抗病毒藥。）

來那卡帕韋由跨國藥企吉利德研發(fā)的，該藥2022年在美國獲批了治療艾滋病的適應(yīng)癥，不過需要與其他抗病毒藥聯(lián)用。

同期，使用舒發(fā)泰（Truvada）的1068名女性和使用達可揮（Descovy）的2136名女性中，分別有16例和39例發(fā)病。這些受試者都來自非洲和烏干達等地。（虎嗅注：這兩種藥也用于艾滋病的治療和暴露前預(yù)防，主要成分是恩曲他濱和替諾福韋，后者是前者的升級版。）

研究者認為，這一結(jié)果證明了來那卡帕韋對于艾滋病病毒（人類免疫缺陷病毒，簡稱：HIV）暴露前預(yù)防（PrEP）達到了主要終點和次要終點。

對此，吉利德的全球首席執(zhí)行官Merdad Parsey博士直言，來那卡帕韋的表現(xiàn)，已經(jīng)證明了其作為幫助預(yù)防艾滋病病毒感染的“重用新工具”的潛力。他還表示，吉利德將會繼續(xù)向“終結(jié)艾滋病病毒流行”的目標(biāo)努力。

“這在抗病毒藥物治療歷史上是值得記錄的一筆?！辈《緦W(xué)專家常榮山也這樣向虎嗅表示。

很多人知道吉利德，是因為新冠疫情期間的“人民的希望”，盡管后來瑞德西韋并沒能成為人們期待的新冠“特效藥”，但是還是給大眾留下了深刻的印象。

事實上，在對抗病毒方面，吉利德是常被奉為“藥神”的公司，自從1987年成立以來，這家公司不僅在艾滋病治療領(lǐng)域獨占了56%以上市場份額，從新品種數(shù)量到銷售額都卷飛了“友商”，還推出過“覆滅”部分行業(yè)的產(chǎn)品。

比如：吉利德推出的抗丙肝病毒小分子藥，已把疾病治愈率提高到幾乎100%的程度，在其引領(lǐng)下，此類藥市場規(guī)模在短短3年時間里縮水了三分之二。在市場競爭和醫(yī)保談判的雙重作用下，第三代產(chǎn)品在中國的療程費用，也已從最初的約7萬元，降到了自付不到2000元。

此外，抗流感“神藥”奧司他韋，最初也是出自吉利德之手。

現(xiàn)在這家公司又大有將其抗丙肝病毒的“神話”延續(xù)到艾滋病防治領(lǐng)域的勢頭。

對此，投資市場已經(jīng)率先做出了反應(yīng)。上述試驗結(jié)果面世后，吉利德在美股的股價當(dāng)天就一度大漲10%，市值單日漲幅超過66億美元（折合人民幣約為479.6億元）。緊接著國內(nèi)抗艾滋病藥物相關(guān)企業(yè)艾迪藥業(yè)等股價的大跌（艾迪藥業(yè)股價一度單日下跌14%以上）。在其背后，投資者已經(jīng)給這款藥上市后的影響定了調(diào)，但，未來走向真的會這樣嗎？

還不足以掀翻艾滋病用藥市場

按照吉利德公布的信息，來那卡帕韋用于暴露前預(yù)防的試驗還在男性等更多人群中推進，如果一切順利，2024年年底或2025年年初將會有結(jié)果公布。

照此節(jié)奏，預(yù)防艾滋病的“神藥”廣泛使用已經(jīng)不遠了。

但是，來那卡帕韋要終結(jié)HIV傳播，還有很長的路要走。

有數(shù)據(jù)顯示，自從1984年發(fā)現(xiàn)全球首例艾滋病患者以來，全球已有約4000萬人因此喪命，另外還有近4000萬人被感染。聯(lián)合國數(shù)據(jù)顯示，每年新增的HIV感染者也超過百萬人。中國是低流行國家，每年也有10多萬新增感染者，其中僅青年學(xué)生就有3000例左右。

為了防控艾滋病，全球投入了大量資金，據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）數(shù)據(jù)，到2025年低收入和中等收入國家的年度HIV防治投資至少需要290億美元。盡管當(dāng)下仍有缺口，相關(guān)國家和地區(qū)每年用在這一事項上的資金也超過了200億美元。僅抗HIV用藥市場規(guī)模就超過了400億美元。

此外，每年過早死亡，由患病引發(fā)的抑郁、焦慮，家庭照護負擔(dān)等造成的間接損失，對國家、社會、家庭來說，也都是沉重的負擔(dān)。

作為當(dāng)下最主要的防治HIV手段之一，暴露前預(yù)防用藥的突破，無疑給人類對抗HIV的戰(zhàn)役增加了新的變數(shù)。不過，這種變數(shù)卻不是決定性的。

對于疾病控制來說，一貫是預(yù)防大于治療的。常榮山指出，傳染病預(yù)防的一般途徑，就是公共衛(wèi)生手段，包括斬斷傳播途徑，接種疫苗形成免疫屏障。在這些手段之外，才是醫(yī)學(xué)手段，包括暴露前的預(yù)防藥物、暴露后的阻斷藥物，以及抗病毒的“雞尾酒療法”等。

因為HIV傳播途徑清晰，主要就是通過血液、性、母嬰來傳播，這樣一來，只要每個人做好個人防護，比如：不與他人共用針頭、牙刷，使用安全套、限制性伴侶的數(shù)量，就可以阻斷絕大多數(shù)傳染疾病的可能。

遺憾的是，迄今為止HIV疫苗研發(fā)仍然困難重重。就在前不久，全球最后一個大規(guī)模的HIV疫苗研發(fā)項目宣告失敗了，這條防護路徑打通也變得遙遙無期了。

在醫(yī)學(xué)方法中，“暴露前預(yù)防”也可以起到類似疫苗的作用，一直很受重視。UNAIDS官網(wǎng)在其2019年發(fā)布的一篇文章中就指出，口服暴露前預(yù)防作為男同性戀者和其他男男性行為者、跨性別者和性工作者的額外艾滋病毒預(yù)防選擇，在減少新發(fā)HIV感染方面顯示出相當(dāng)大的影響。

實際上此前也有HIV的暴露前預(yù)防藥物，用于對照的舒發(fā)泰和達可揮均屬此列，此外還有一款卡替拉韋。但是，它們實際發(fā)揮的作用還是非常有限的。

客觀上，這些藥的可及性一直是個問題。UNAIDS官網(wǎng)文章中也提到，實際操作中，此類藥物獲取受到阻礙，受阻原因就包括了藥物只在集中地點提供、預(yù)防措施只在專門的艾滋病毒治療地點提供，以及藥品自付費用高等。

來自：UNAIDS官網(wǎng)

可以看到，此前上市的暴露前預(yù)防藥物一般需要每天服用，最長也要每2個月注射一次。而且不能100%預(yù)防。如前所述，在相關(guān)試驗中，二者分別有1.69/100人年和2.02/100人年的發(fā)病率。

而且價格高昂。從公開信息看，達可揮的每年總費用2.6萬美金，按照每天一片計算，單片價格超過70美金。業(yè)界普遍擔(dān)心，來那卡帕韋的價格會更貴。

“如果每天的費用超過5美元，那就沒有意義了?！背s山告訴虎嗅。這意味著真正需要的人根本就用不起，艾滋病感染最嚴(yán)重的南部非洲，很多國家的陽性率是25%，每天的人均生活費就只有幾美元。

除此以外，來那卡帕韋的病毒抑制效力、耐藥性，以及如何應(yīng)對HIV超強的突變能力，都是待解難題。常榮山指出，該藥目前看試驗數(shù)據(jù)雖然驚艷，但是該項臨床研究參與人數(shù)還不夠多，“至少要上萬人的試驗才能說明問題”。

也就是說，從目前證據(jù)看，來那卡帕韋要大規(guī)模預(yù)防HIV都難，更遑論終結(jié)艾滋病了。而且作為預(yù)防藥物，很多人也擔(dān)心“它是一把雙刃劍”。常榮山指出，受價格制約，很可能出現(xiàn)最應(yīng)該用藥的高危人群無力負擔(dān)，而用得起藥的人有恃無恐，因為打了來那卡帕韋不用擔(dān)心性行為中自己被感染，而采取無保護性行為，會導(dǎo)致那些用不起藥的人更容易被感染，“這很可能會加重HIV的傳播”。

看到“治愈”艾滋病的希望

“來那卡帕韋最大的價值，其實是讓人們看到了艾滋病功能性治愈的希望?！?/strong>常榮山告訴虎嗅，企業(yè)最應(yīng)該做的還是挖掘藥物的治療作用，而從原理上看，來那卡帕韋是有這方面潛力的。

艾滋病防治之所以難，是多種原因造成的。

一是HIV突變太快。不僅不同人之間病毒不同，同一個人體內(nèi)也可能有差異較大的毒株。二是HIV會逆轉(zhuǎn)錄，可以將自身遺傳信息整合到人體細胞里，長期潛伏。三是HIV疫苗研發(fā)缺少必要的動物模型。“HIV感染猴子，很多是不發(fā)病的?！背s山告訴虎嗅。

更重要的是，HIV攻擊的是人體免疫部隊中的“通信兵”（CD4+T淋巴細胞），加上HIV摧毀了人體正常的抗感染免疫、抗腫瘤免疫等，免疫系統(tǒng)逐漸失能，無法發(fā)現(xiàn)“敵情”，導(dǎo)致一些本來不易感染的真菌也能感染，還有罕見的卡波濟氏肉瘤等。這也是很多患者致死的原因。

這些不僅導(dǎo)致疫苗難以開發(fā)，也導(dǎo)致任何抗病毒的單藥，都可能很快出現(xiàn)耐藥，而且即便藥物“消滅”了病毒，因為其遺傳物質(zhì)藏在人體細胞中，它們還隨時可以卷土重來，因此多種藥物組合的“雞尾酒療法”不能將HIV病毒徹底殺死，只能抑制其活躍的復(fù)制，一停藥，CD4+T淋巴細胞計數(shù)馬上下降，免疫系統(tǒng)塌方，最終死亡。

來那卡帕韋是一種衣殼抑制劑。HIV的病毒衣殼，也就是保護病毒遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼。研究者發(fā)現(xiàn)，盡管HIV變化多端，但是其基因中編輯衣殼蛋白的區(qū)域是最不會發(fā)生變化的部分之一。來那卡帕韋，就是利用了這一點，通過抑制衣殼蛋白，破壞衣殼組裝，來使得病毒失去感染宿主細胞的能力。

而該藥的給藥方式為皮下注射，藥物進入人體后會藏著脂肪細胞中緩慢釋放，就可以達到長期抑制病毒的作用。

常榮山告訴虎嗅，他從來那卡帕韋的上述新穎的抗病毒藥理上，看到了人類功能性治愈艾滋病的希望。

按照香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長陳志偉接受《健康報》采訪所說，這種“治愈”雖然還是無法徹底清除感染者體內(nèi)的HIV，但是感染者可以停止抗病毒治療，不用再終身服藥，也能保持一定的CD4+T淋巴細胞數(shù)量，維持正常的免疫功能。

來那卡帕韋確實可以長效作用。其在美國獲批的適應(yīng)癥，“聯(lián)合其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，治療既往接受過多種治療方案的HIV感染者”，就是一年給藥兩次的，極大地免除患者每天服藥的痛苦。這甚至被認為是該藥最大的突破。

未來能否讓患者不用再終身服藥、實現(xiàn)“功能性治愈”還有待進一步研究證實，在短期內(nèi)，長效治療藥或許可以改善艾滋病患者的心理問題。

中國疾控中心的張晗希撰寫的《中國艾滋病病毒感染者自殺死亡分布及相關(guān)疾病負擔(dān)研究》一文指出，2020年中國心理疾病負擔(dān)占到疾病總負擔(dān)的四分之一。其中，HIV感染者/艾滋病病人的抑郁比例又高于一般人群，歧視等帶來的心理壓力是關(guān)鍵致病因素。

上述文章中，研究者提到，HIV感染者的心理健康不僅影響患者自身健康，還有可能增加高危行為，包括服藥依從性降低、無保護性行為、自殺等。這些會導(dǎo)致患者的過早死亡和HIV的二次傳播。

半年一針，不必每天服藥，確實可以避免忘記服藥，也可以減輕每天服藥帶來的心理負擔(dān)，也有助于防控HIV傳播。

艾滋病檢測確認實驗室
來自：視覺中國

先救了吉利德？

來那卡帕韋在徹底解決HIV感染問題之前，先救了自己一命。

事實上，就在來那卡帕韋預(yù)防HIV感染的關(guān)鍵3期試驗結(jié)果出爐以前，吉利德已經(jīng)連續(xù)報出了多個壞消息。

這其中包括：其投入了49億美元研發(fā)的抗CD47抗體藥三期臨床試驗失敗；上市ADC產(chǎn)品戈沙妥珠單抗開發(fā)新適應(yīng)癥（二線非小細胞肺癌）的三期臨床試驗失敗、同一款藥的尿路上皮癌驗證性三期臨床失敗等。（虎嗅注：CD47是近年來被業(yè)界認為非常有潛力的抗癌藥靶點。）

在其背后，曾經(jīng)憑借丙肝小分子藥將總營收提高到330億美元，總資產(chǎn)提高到702.8億美元，一度躋身全世界最有錢的制藥企業(yè)之列的吉利德，在大舉“消滅”丙肝后，自身發(fā)展也遇到了瓶頸，急需一款新的爆款藥來救命，他們選擇了當(dāng)下熱門的腫瘤領(lǐng)域。

據(jù)行業(yè)自媒體《同寫意》統(tǒng)計，過去5年里吉利德為了找到好的腫瘤藥，花掉了400多億美元，但是收獲卻很小。

有業(yè)內(nèi)人士曾感慨稱，吉利德花110億美元買了Pharmasset，研發(fā)出了巔峰年銷售額191億美元的丙肝小分子藥，助其市值飆升到1000億美元以上。現(xiàn)在他們花119美元買了CAR-T龍頭Kite、210億美元買下抗體藥企業(yè)Immunomedics，總花銷超過320億美元，結(jié)果卻是血虧。

從該公司公布的數(shù)據(jù)看，2023年吉利德的腫瘤產(chǎn)品年收入增長了37%，但是總金額只有29.32億美元，在總營收（271.16億美元）中占比約為11%。隨著新適應(yīng)癥擴展的頻頻失敗，持續(xù)保持高速增長的難度提高。

而其核心板塊抗病毒藥物，雖然總量可觀，但是增長疲軟。其中，艾滋病相關(guān)產(chǎn)品總收入181.75億元，增長6%；丙肝小分子藥收入17.7億美元，同比下降2%，相比巔峰時期的191.4億美元，已經(jīng)不到十分之一了。

數(shù)據(jù)來自：吉利德公告及公開數(shù)據(jù)/虎嗅制圖

此時，在抗艾滋病領(lǐng)域又爆出驚喜，無疑是給企業(yè)和投資界都打了一針強心劑。從美股情況看，在6月20日吉利德公布試驗情況以后，3天內(nèi)公司股價直接漲了11.72%。

盡管如此，剛過35歲的吉利德中年危機狀態(tài)還是顯露無疑。如果說瑞德西韋開發(fā)過程中的種種問題是他們運氣不好，那么在腫瘤藥領(lǐng)域難以打開局面，也讓他們不得不接受“隔行如隔山”的無奈。

從吉利德的發(fā)展歷程看，其發(fā)展之初，就是基于資本運作起家，王牌藥基本都是買入的。相比硬碰硬地搞研發(fā)，充分利用資源才是他們更擅長的。

根據(jù)魏利軍、王立峰、王海盛撰寫的《跨國藥企成功啟示錄》一書，吉利德在短短10年的時間里推出了8個抗HIV的組合療法，其中大部分化合物都來自收購、授權(quán)。

他們也想將這些操作應(yīng)用到腫瘤領(lǐng)域，但是，“法寶”似乎不靈了。在“低垂果實”已經(jīng)摘盡的今天，深耕細作和長期積累才是真正的“硬實力”。

吉利德此次能夠在艾滋病預(yù)防、治療領(lǐng)域看到自救的新希望，也正是基于他們在抗病毒領(lǐng)域長期的積累。他們在提高抗HIV藥物“用藥依從性”等方面已經(jīng)做到了極致。

比如：前述已經(jīng)提到，本次來那卡帕韋的重要成效就是藥品更長效、減輕患者用藥痛苦，追溯歷史不難發(fā)現(xiàn)，這也正是吉利德在抗病毒領(lǐng)域得以站住腳的“看家本領(lǐng)”。

要知道，在他們2000年代初殺進艾滋病抗病毒治療領(lǐng)域的時候，GSK才是業(yè)界大佬。吉利德就是憑借縮短用藥次數(shù)，率先推出一天一片的復(fù)合制劑一騎絕塵的。根據(jù)該公司公開的信息，來那卡帕韋的研究是在2006年就開始了。

可以說，正是在各大藥企激烈的競爭中，艾滋病才能在短短40年內(nèi)，就可防可治，不再是絕癥了。在對HIV持續(xù)研究的基礎(chǔ)上，人類科學(xué)家應(yīng)對新冠疫情這樣的突發(fā)傳染病才能快速反應(yīng)，短期內(nèi)就推出了大量疫苗、特效藥產(chǎn)品。

當(dāng)下抗艾滋病藥研發(fā)還在卷長效制劑。或許在下一輪競爭中，真的只有治愈艾滋病才能圓藥企的財富夢。

按照聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署的承諾，6年后（到2030年）全球范圍內(nèi)將終結(jié)艾滋病。這個看起來天方夜譚的目標(biāo)，在長效甚至功能性治愈藥品的助力下，似乎也不再遙不可及。

只不過，任何“神藥”都是亡羊補牢且并非萬能的。

醫(yī)學(xué)之外，個人對自身健康負責(zé)，相關(guān)部門制定盡可能合理的公衛(wèi)策略，確保需要的人及時、足量用上藥品，檢測、防護設(shè)備等更加重要。